הקדושה בנויה בעצם על שני פסוקים שכל אחד מהם נאמר בהקשר אחר במקורם.
הפסוק הראשון "קדוש קדוש …" הוא חלק מנבואת ההקדשה (הנבואה ראשונה של נביא, בה הוא מקבל את תפקידו כנביא) של ישעיהו (ישעיהו ו):
(א) בִּשְׁנַת מוֹת הַמֶּלֶךְ עֻזִּיָּהוּ וָאֶרְאֶה אֶת אֲ-דֹנָי יֹשֵׁב עַל כִּסֵּא רָם וְנִשָּׂא וְשׁוּלָיו מְלֵאִים אֶת הַהֵיכָל: (ב) שְׂרָפִים עֹמְדִים מִמַּעַל לוֹ שֵׁשׁ כְּנָפַיִם שֵׁשׁ כְּנָפַיִם לְאֶחָד בִּשְׁתַּיִם יְכַסֶּה פָנָיו וּבִשְׁתַּיִם יְכַסֶּה רַגְלָיו וּבִשְׁתַּיִם יְעוֹפֵף: (ג) וְקָרָא זֶה אֶל זֶה וְאָמַר קָדוֹשׁ קָדוֹשׁ קָדוֹשׁ ה' צְבָ-אוֹת מְלֹא כָל הָאָרֶץ כְּבוֹדוֹ:
ישעיהו רואה את הקב"ה יושב על כסאו. השרפים (-המלאכים) עומדים לפניו, ובשלב מסויים הם קוראים זה אל זה: " קָדוֹשׁ קָדוֹשׁ קָדוֹשׁ ה' צְבָ-אוֹת מְלֹא כָל הָאָרֶץ כְּבוֹדוֹ".
האברבנאל מסביר, שהקריאה הזו כוללת שני חלקים. חציה הראשון של הקריאה מצביע על ההיבדלות של הקב"ה מהמציאות. המילה "קדוש" פירושה "נבדל", והקב"ה מובדל לחלוטין מהמציאות. אין שום עצם נברא, לא בין ברואי העולם הגשמיים, ולא בין ברואי העולם הרוחניים, שאפשר לומר שהקב"ה הוא כמוהו. הוא נבדל וחריג לחלוטין מהמציאות.
החצי השני מצביע על כך שכבודו של הקב"ה מלא את כל הארץ. האברבנאל כותב בשם האבן עזרא, שהכוונה היא, שלמרות שהקב"ה נבדל, הוא עדיין יודע ומשגיח על הנעשה בארץ. לפי דבריו, הקשר בין שני חלקי הפסוק הוא קשר של ניגוד -הקב"ה נבדל, ובכל זאת הוא מעורה במציאות.
פירוש נוסף שמביא האברבנאל הוא פירוש הרמב"ם במורה נבוכים (חלק א פרק סד), שהאמירה 'מלא כל הארץ כבודו' כוונתה, שכל הארץ משבחת את הקב"ה. על פי זה, מסביר האברבנאל שהכוונה של הקדושה היא, שלא רק המלאכים משבחים את הקב"ה, אלא כל באי עולם אמורים לשבח את הקב"ה. כלומר, על פי פירוש הרמב"ם אין כאן רק תיאור של מצב קיים, אלא דרישה מאיתנו – להלל ולשבח את הקב"ה, כדי שכל הארץ תהיה כבודו.
הפסוק השני "ברוך כבוד ה' ממקומו" הוא חלק מנבואה שמקבל יחזקאל הנביא (פרק ג):
(א) וַיֹּאמֶר אֵלַי בֶּן אָדָם אֵת אֲשֶׁר תִּמְצָא אֱכוֹל אֱכוֹל אֶת הַמְּגִלָּה הַזֹּאת וְלֵךְ דַּבֵּר אֶל בֵּית יִשְׂרָאֵל: (ב) וָאֶפְתַּח אֶת פִּי וַיַּאֲכִלֵנִי אֵת הַמְּגִלָּה הַזֹּאת: (ג) וַיֹּאמֶר אֵלַי בֶּן אָדָם בִּטְנְךָ תַאֲכֵל וּמֵעֶיךָ תְמַלֵּא אֵת הַמְּגִלָּה הַזֹּאת אֲשֶׁר אֲנִי נֹתֵן אֵלֶיךָ וָאֹכְלָה וַתְּהִי בְּפִי כִּדְבַשׁ לְמָתוֹק:
(ד) וַיֹּאמֶר אֵלָי בֶּן אָדָם לֶךְ בֹּא אֶל בֵּית יִשְׂרָאֵל וְדִבַּרְתָּ בִדְבָרַי אֲלֵיהֶם: (ה) כִּי לֹא אֶל עַם עִמְקֵי שָׂפָה וְכִבְדֵי לָשׁוֹן אַתָּה שָׁלוּחַ אֶל בֵּית יִשְׂרָאֵל: (ו) לֹא אֶל עַמִּים רַבִּים עִמְקֵי שָׂפָה וְכִבְדֵי לָשׁוֹן אֲשֶׁר לֹא תִשְׁמַע דִּבְרֵיהֶם אִם לֹא אֲלֵיהֶם שְׁלַחְתִּיךָ הֵמָּה יִשְׁמְעוּ אֵלֶיךָ: (ז) וּבֵית יִשְׂרָאֵל לֹא יֹאבוּ לִשְׁמֹעַ אֵלֶיךָ כִּי אֵינָם אֹבִים לִשְׁמֹעַ אֵלָי כִּי כָּל בֵּית יִשְׂרָאֵל חִזְקֵי מֵצַח וּקְשֵׁי לֵב הֵמָּה (ח) הִנֵּה נָתַתִּי אֶת פָּנֶיךָ חֲזָקִים לְעֻמַּת פְּנֵיהֶם וְאֶת מִצְחֲךָ חָזָק לְעֻמַּת מִצְחָם: (ט) כְּשָׁמִיר חָזָק מִצֹּר נָתַתִּי מִצְחֶךָ לֹא תִירָא אוֹתָם וְלֹא תֵחַת מִפְּנֵיהֶם כִּי בֵּית מְרִי הֵמָּה:
(י) וַיֹּאמֶר אֵלָי בֶּן אָדָם אֶת כָּל דְּבָרַי אֲשֶׁר אֲדַבֵּר אֵלֶיךָ קַח בִּלְבָבְךָ וּבְאָזְנֶיךָ שְׁמָע: (יא) וְלֵךְ בֹּא אֶל הַגּוֹלָה אֶל בְּנֵי עַמֶּךָ וְדִבַּרְתָּ אֲלֵיהֶם וְאָמַרְתָּ אֲלֵיהֶם כֹּה אָמַר אֲ-דֹנָי ה' אִם יִשְׁמְעוּ וְאִם יֶחְדָּלוּ: (יב) וַתִּשָּׂאֵנִי רוּחַ וָאֶשְׁמַע אַחֲרַי קוֹל רַעַשׁ גָּדוֹל בָּרוּךְ כְּבוֹד ה' מִמְּקוֹמוֹ:
הקב"ה שולח את יחזקאל להתנבא לעם ישראל, כאשר המטרה היא להזהיר את עם ישראל על הפורענות העלולה לבוא בגלל חטאיהם. הנבואה הזו לא נועדה כדי להחזיר את עם ישראל בתשובה, אלא רק כדי שלא יוכלו לומר, שלא קיבלו אזהרה. כך נאמר בהמשך הפסוקים:
(טז) וַיְהִי מִקְצֵה שִׁבְעַת יָמִים פ וַיְהִי דְבַר ה' אֵלַי לֵאמֹר: (יז) בֶּן אָדָם צֹפֶה נְתַתִּיךָ לְבֵית יִשְׂרָאֵל וְשָׁמַעְתָּ מִפִּי דָּבָר וְהִזְהַרְתָּ אוֹתָם מִמֶּנִּי: (יח) בְּאָמְרִי לָרָשָׁע מוֹת תָּמוּת וְלֹא הִזְהַרְתּוֹ וְלֹא דִבַּרְתָּ לְהַזְהִיר רָשָׁע מִדַּרְכּוֹ הָרְשָׁעָה לְחַיֹּתוֹ הוּא רָשָׁע בַּעֲוֹנוֹ יָמוּת וְדָמוֹ מִיָּדְךָ אֲבַקֵּשׁ: (יט) וְאַתָּה כִּי הִזְהַרְתָּ רָשָׁע וְלֹא שָׁב מֵרִשְׁעוֹ וּמִדַּרְכּוֹ הָרְשָׁעָה הוּא בַּעֲוֹנוֹ יָמוּת וְאַתָּה אֶת נַפְשְׁךָ הִצַּלְתָּ: (כ) וּבְשׁוּב צַדִּיק מִצִדְקוֹ וְעָשָׂה עָוֶל וְנָתַתִּי מִכְשׁוֹל לְפָנָיו הוּא יָמוּת כִּי לֹא הִזְהַרְתּוֹ בְּחַטָּאתוֹ יָמוּת וְלֹא תִזָּכַרְןָ צִדְקֹתָו אֲשֶׁר עָשָׂה וְדָמוֹ מִיָּדְךָ אֲבַקֵּשׁ: (כא) וְאַתָּה כִּי הִזְהַרְתּוֹ צַדִּיק לְבִלְתִּי חֲטֹא צַדִּיק וְהוּא לֹא חָטָא חָיוֹ יִחְיֶה כִּי נִזְהָר וְאַתָּה אֶת נַפְשְׁךָ הִצַּלְתָּ:
בתווך, לאחר שיחזקאל מקבל את הנבואה, נושאת אותו הרוח, והוא שומע קול רעש גדול 'ברוך כבוד ה' ממקומו'.
האברבנאל מפרש את האמירה הזו, על רקע חזון נוסף שרואה הנביא יחזקאל. בפרק י, ישנו תיאור של הקב"ה העוזב את בית המקדש. ובפסוק יח שם נאמר: " וַיֵּצֵא כְּבוֹד ה' מֵעַל מִפְתַּן הַבָּיִת וַיַּעֲמֹד עַל הַכְּרוּבִים". כביכול, הקב"ה עולה על הכרובים, ועוזב את בית המקדש.
על הרקע הזה, מסביר האברבנאל את האמירה שבפרק ג – קול הרעש הגדול הוא קולו של הקב"ה העוזב את היכל ה', וכאשר הקב"ה עוזב את המקדש, נשמעת הקריאה "ברוך כבוד ה' – ממקומו". הוי אומר – הקב"ה כבר לא נמצא במקדש. אבל אין לומר שבשל כך הוא אינו מבורך או מכובד. כבוד ה' עדיין מבורך – היכן שלא יהיה מקומו. אפשר לראות בפסוק זה ניגוד לאמירה בתהילים (קלה, כא): " בָּרוּךְ ה' מִצִּיּוֹן שֹׁכֵן יְרוּשָׁלִָם הַלְלוּ יָ-הּ". אצל יחזקאל, הקב"ה כבר לא שוכן בציון. הוא חזר למקומו. ובכל זאת, ברוך כבודו!
לאור דברי הרמב"ם בפסוק בישעיהו יש לומר, שהפסוק בא להדגיש, שלמרות שהקב"ה כבר לא בבית המקדש, עדיין אנו חייבים לברך אותו – יהיה מקומו אשר יהיה.
וזו גם הסיבה, שבקדושה הנאמרת בחזרת הש"ץ אנו מוסיפים מילים העוסקות בציפיה לשובו של הקב"ה ממקומו, לעם ישראל ולבית המקדש "ממקומך מלכנו תופיע…" "ממקומו הוא יפן ברחמיו לעמו".
וכך יש להבין גם את תפקידו של הפסוק השלישי – כעת הקב"ה נמצא רק במקומו. ואנו מתפללים שיבוא היום והוא ישוב להתגלות ביתר שאת בעולם הזה ואז "ימלוך ה' לעולם, א-להיך ציון לדור ודור הללוי-ה".
לאור דברי הרמב"ם, יש להוסיף, שהדרך להגיע לאותו מצב שבו 'ימלוך ה' לעולם' היא דרך הקריאה שלנו וההלל שלנו לקב"ה. כשאנו מקיימים בעצמנו "ברוך כבוד ה' " אנו מקרבים את הזמן שבו יהיה ניכר בעולם כולו ש'מלא כל הארץ כבודו'.